抗癫痫药物对肝脏的损害进一步剖析

   癫痫是由多种病因引起的，以脑部神经元异常放电所致的突然、反复和短暂的中枢神经系统功能失常为特征的慢性脑部疾病。目前，药物治疗仍是治疗癫痫的基本手段，治疗的目标是既要防止发作又要避免难以耐受的有害的不良反应。最终以达到提高癫痫患者的生活质量为目标。现将近年来所报道的有关抗癫痫药物（A EDs）的肝脏毒性综述如下。
         A EDs引起肝脏损伤（HI)的机制
         1.毒性代谢产物中毒：药物进入肝脏后，经细胞色素P450酶系（CYP450）作用，代谢转化成一些毒性产物，如亲电子基、氧中心自由基等，它们与大分子蛋白质共价结合或直接将干细胞膜上不饱和脂肪酸过氧化，破坏膜的完整性和Ca2+ -ATP酶系，使细胞内外环境Ca2+ 的隐态破坏，造成肝细胞死亡，其中最为重要的是谷胱甘肽（GSH）能与代谢物共价结合，清楚体内的自由基，GSH是体内主要的解毒剂[1]。AEDs的代谢产物需与肝内GSH结合解毒，如毒性代谢物的产生超过了肝GSH能进行代谢的量，即会引起HI。
         2.免疫机制：多数药物相对分子质量较小，本身并不具有抗原性，但在特异质个体或代谢异常情况下，药物及其代谢物与肝内蛋白质结合后成为抗原，可诱发免疫机制导致HI[2]，免疫介导的HI既可通过产生特异性抗体，经巨噬细胞诱发体液免疫，也可通过抗体依赖性细胞毒作用诱发细胞免疫，或经以上两条途径共同作用，导致免疫反应性肝细胞损伤，引发这种反应主要与遗传基因多态性有关。
        3.胆汁淤积：胆汁主要是再肝脏内生成，经主动运输分泌到肝细胞间毛细胆管中，然后通过管状收集系统（毛细胆管-叶间胆管-胆管-总胆管）进行碱化和稀释。当肝细胞对胆汁的分泌和转化机制受到损伤，包括细胞内转运过程、胞膜运载胆盐的受体Na- K+ -ATP酶，离子交换，各种转运器，细胞骨架和细胞膜结构完整性改变等，从病理生理的角度而言，当胆管内的胆汁的浓度达到20-100μmol/l时就可引起肝细胞的凋亡。其主要机制是肝细胞的凋亡引起的，大量肝细胞凋亡就可造成肝内胆汁淤积，引起HI。有研究发现，遗传多态性科致药物转运体的表达及功能异常，诱发胆管型胆汁淤积性HI。Straut nieks报道在微管膜上胆汁酸盐分泌泵的变异的儿童易引起肝毒性。
        4.过敏性损伤：多发于反复用药过程中，若再次小剂量用药，可能导致HI或黄疸复发。病变常伴有其他变态反应症状，如发热、皮疹、嗜酸细胞增多、关节炎、肝组织内能见到嗜酸细胞浸润形成肉芽肿。在癫痫治疗过程中，A EDs的反复使用易引起肝毒性，肝活检及临床症状符合过敏引起的急性肝炎。
        5.肉毒碱缺乏：肉毒碱介导细胞液中的长链长链脂肪酸进入线粒体参与ß氧化。丙戊酸（BPA）是一种简单的支链脂肪酸，主要经脂肪酸的ß-氧化过程分解代谢。VPA必须经过肉毒碱的转运才能够代谢，所以当体内肉毒碱缺乏时服用小知识：服用。服药期间寄望口腔卫生，常常刷牙。 4、癫痫病患者在平常生活中要避免情感冲动和劳顿，不要登高、骑车、泅水，不宜在机械旁工作，以避免癫痫病发作时产生不测。 5、病人如有假牙，应在逐日睡觉前摘下。癫痫病患者睡单人床时，要在床边增添床挡。 以上文章内容介绍的是癫痫病患者该如何进里手庭急救的相关知识，希望经由过程以上的文章内容可以帮忙更多的癫痫病患者，军都病院的癫痫病专家提示，医治癫痫病必然要到正轨专业的癫痫病病院，按照自身的病情选择适合本身的医治编制，不要盲目从医，以避免错过最好的医治机会，迟误患者的病情，希望更多的癫痫病患者可以早日康复，重新取得的生活。...VPA会造成HI。
         二、A EDs诱发肝损伤的危险因素
        1.年龄因素：Dreifuss等总结了1978-1984年间与VPA治疗有关的致死性肝坏死的危险因素，发现2岁以下的儿童，多种VPA合用其致死性肝衰竭的发生率为1/500，2岁以后及患者单药治疗的危险因素下降，发生率为1/37000，10岁以上且单药治疗患者未见致死性肝衰竭的发生，其次是3-10岁间，10岁以上使用VPA较为安全。
         2.联合用药：多种影响肝酶的药物联合使用时将导致HI。当VPA与肝酶诱导的A EDs合用时能明显增加VPA的肝毒性作用，认为是诱导了CYP450的活性，形成具有费城强的肝毒性的VPA的中间产物4-烯-丙戊酸和2,4-二烯戊酸，两者均可一直氧化代谢过程中的特异性酶，从而引起HI。丰艳梅报道苯妥英（PHT)合用VPA引起中毒性肝炎，共济失调，并且与其他A EDs合用时，有可能引起致命的肝坏死、胰腺炎和胰腺囊肿。另外，阿司匹林、四环素、阿迷庚酸、噻奈普汀等抗抑郁药以与VPA相似的方式干扰线粒体代谢，因此这些药物可加强VPA的肝毒性。
        3.遗传代谢缺陷或神经系统发育异常：A EDs均是通过肝脏代谢的，因此若代谢中的某个环节缺陷将导致不可逆的HI。导致对VPA的肝毒性过于敏感的遗传障碍，尚不清楚，患者可能存在能量代谢的缺陷，VPA又通过阻断辅酶A和抑制线粒体ß-氧化酶的机制来干扰线粒体代谢，严重的线粒体ß-氧化的损害可导致脂肪变性、肝衰竭、肝昏迷、甚至死亡。CPY450活性因遗传或环境因素造成的损伤亦可导致致毒性作用，CYP450酶生成的活性中间代谢产物可产生一系列病理作用，包括过敏反应、细胞坏死、致畸、致癌。然而，并未检测出提示过敏易感性的免疫效应因子。所以临床医师只能依靠既往史和家族史提供的线索来考虑患者是否存在对某种A EDs存在遗传易感性。
         4.先前存在疾病：有些病例的A EDs副作用因已存在的疾病而加重。例如，由于肝病患者蛋白合成降低，PHT和VPA等高蛋白结合率药物的毒副作用在肝病患者中更易发生。顾扬等对1999-2002年服用抗癫痫药物出现肝损害的11例患者进行调查，有肝病史或乙肝标志物阳性者5例，嗜酒者1例，用药前肝功能均正常，分析原因如下：大多数A EDs主要在肝内解毒，对肝病患者的毒副作用也明显增高。因肝脏有疾患者及乙肝标志物阳性者肝血流灌注障碍，肝血流量减少，肝病者血浆白蛋白含量下降，使其结合部位性质发生改变，降低了药物与血浆蛋白的结合，这些均导致药物清楚变慢，游离药物浓度增加，从而增加毒性。营养不良者，血浆白蛋白含量下降，增加肝脏毒性。
          三、A EDs的药代动力学
          A EDs口服吸收效果好，进入肝脏后在CYP450作用下产生各自的代谢产物。VPA有效血药浓度为50-100mg/l,本要主要分布在细胞外液，在血中85-95%与血浆蛋白结合，多数通过肝脏代谢，t1/2较短，为9-17小时，主要经肾排出，少量随粪便排出，卡马西平（CBZ）的维持量10-20mg/（kg.d），有效血药浓度为6-8μg/ml。CBZ主要是在肝脏代谢，其代谢产物具有同样的抗痫活性，但血药浓度为CBZ浓度的1/3,用药后3-4天可达稳态血浓度。苯妥英钠（PHT）血浆蛋白结合率约90%，60%-70%在肝内质网中代谢为无活性的对羟基苯衍生物，以原形由尿中排出者不足5%，血浆t1/2约为6-24小时，有效血药浓度为10-20μg/ml。托吡酯（TPM）口服后迅速吸收，1.8-3.4h达峰值。生物利用度达95%，t1/2约为20-24h，80%的TPM由肾脏以原型排除。拉莫三嗪（LTG）在肠道内吸收迅速完全，没有明显的首过代谢。口服给药约2.5小时达到血浆浓度，生物利用度达98%以上，t1/2约为25-30h，约55%与血浆蛋白结合，大部分以葡萄糖聚合物的形式从尿中排出。加巴喷丁（GBP）口服吸收快，2-3h达峰值，t1/2为6-7h。它在肝中不被代谢，也不诱导肝酶，不和血浆蛋白质结合，与其他A EDs相互作用，80%以原型经肾脏排出，20%从粪便中排泄。奥卡西平(OBZ)与CBZ相似，可被非微粒体还原为10,11-二氢-羟基卡马西平代谢物，这种单羟基衍生物随后被葡萄糖醛酸化由肾脏排出。
          在肝脏代谢方面，传统的第一线抗癫痫药均在肝脏代谢，并产生各种代谢产物，如CBZ代谢称有药理活性的卡马西平-环氧化物（CBZ-E），PHT则羟化称对羟双苯乙内酰脲，扑米酮的代谢产物为苯巴比妥（PB），但扑米酮本身也有药理活性，这些都给药物的动力学过程增加了复杂性。众所周知，PHT、PB、扑米酮及CBZ均为肝微粒酶诱导药物，和其他药物同用时易因酶诱导而加速原用药物的代谢，增加了清除率，从而减低原有AEDs的血药浓度水平，导致疗效降低。VPA则是酶抑制剂，与其他药物同用时会减低代谢而增高后者的血药浓度，若不调整则会导致中毒。VPA引起肝功能不全的报道屡见不鲜，少数患者甚至出现肝衰竭致死，曾有人对1964-2000年英国儿童致死性药物副作用统计发现，最常见的死因为肝脏衰竭，占15.11%，而引起肝脏衰竭的主要药物是丙戊酸盐类药物，占91.37%。
         新型抗癫痫药的代谢：替加宾（tiagabine),TPM以及LTG有轻度的酶诱导作用，A EDs酶诱导作用可能导致一系列的代谢异常。曾有肝功能检查谷草转氨酶（AST),谷丙转氨酶（ALT），升高的报告，罕有肝功能衰竭的报告。
          A EDs对肝脏的酶诱导作用:
          大部分药物是脂溶性的，需经过肝脏代谢，转化为极性高的水溶性代谢物由肾排出。酶诱导即能刺激肝脏产生药酶或使酶活性增强，加速另一药物代谢的作用，具酶诱导剂作用的药物有PB、水合氯醛、PHT、扑痫酮、CBZ、眠尔通等，酶诱导的结果使令一药物疗效减低，有时酶诱导的结果可使毒性增加，如异烟肼可产生肝毒性代谢物。与CBZ合用可加重这种肝毒性，当然诱导剂也可以使前体药物疗效增强。PHT、CBZ、去氧苯巴比妥和苯巴比妥都是CPY和尿苷二磷酸-葡萄糖焦磷酸化酶（UGP）系统的光谱诱导剂，这些诱导剂可显著增加CBZ、PHT、去氧苯巴比妥、VPA、TPM、替加平、和唑沙尼坦等药物的清除率。尤其是对几种新型抗癫痫药物，如替加宾和LTG，这种作用尤其显著。PB不但是CYP2C9同工酶的底物，也是该没的诱导剂，因此不仅会降低自身血浆水平和药物疗效，还会明显增加VPA的肝毒性作用，是诱导了肝微粒体中催化VPA的CYP2C9酶活性，脱氧后形成具有非常强的肝毒性的VPA中间代谢产物4-烯-丙戊酸钠，后者可同时抑制氧化代谢过程中特异性酶，在多药疗法小知识：疗法”融汇持久工作在癫痫病医治范畴一流专家的科技功能，“短波冲击医治”编制经年夜量临床应用证明：总有效率医治率高，且此医治编制无痛无反作用，对脑中枢神经没有任何损害，被一致认为是今朝医治癫痫病迷信、有效、绿色的编制，军都病院是一家癫痫病医治最好的病院。        今朝军都病院采取的高新全电脑数字化短波冲击医治针对癫痫病发本源，经由过程脑电图及神经影象仪迅速精确地发现脑细胞异常放电的病灶，再经由过程德国入口的短波冲击机，达到按捺年夜脑植物神经元不再异常放电和放电规模不再扩散，从而达到医治癫痫的目标，是国际癫痫医学会保举的癫痫首选疗法，不仅如此，颠末“短波冲击”疗法还能同时对人体的脑波进行抵偿和均衡，帮忙人体将脑波稳定在放松的α波状况，从而综合调度神经系统、...中引起显著的不良反应。也有学者证实在体外增加肝实质细胞Hep2G细胞上通过阻断CYP2E1防止VPA毒性代谢产物的发生。PHT是肝药物代谢酶的诱导剂，可刺激CYP1A2、2B6、3A4和CYP2C19等酶的合成，从而增加酶的底物代谢能力，缩短VPA代谢半衰期，促进其在肝脏的代谢。CBZ经CYP4503A4代谢并抑制CYP4502C8/9/10；PHT经CYP2C8/9/10生物转化并诱导CYP4503A4。这两种药物合用将会抑制PHT，诱导CBZ代谢，传统的AEDs中只有乙琥胺对肝药物代谢作用无明显的影响，已证明传统AEDs的诱导性(诱导尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶）都能导致TPM半衰期缩短、总的清除率增加，因此酶诱导性AEDs如PHT、PB和CBZ停药或添加时，有必要调整TPM剂量。非氨酯（felbamate）与酶诱导剂如CBZ、PHT合用，非氨脂血浆清除率比单用时增加32%-38%，这种变化在儿童和成年人中相似，然后非氨脂与PB合用，血浆清除率没有明显改变，非氨脂是CYP3A4的弱诱导剂，与CBZ合用使其血浆水平降低18%-31%，相应的卡马西平-10.11-环氧化物血浆水平升高33%-57%，这种诱导作用在治疗的第一周就表现得很明显，在2-4周达到高峰，因此，当两种以上的A EDs联用时，会影响药物在肝脏的代谢，并且导致HI，故临床医师在给癫痫患者联合用药是应该加以注意药物之间可能出现的影响。
         A EDs对肝脏的酶抑制作用
         肝脏的酶抑制作用即可抑制肝酶的药物（酶抑制剂），能减缓药物代谢使其血浓度增加。酶抑制的结果，一般使另药作用加强或延长，从而引起中毒。具酶抑制性的药物有VPA，氯霉素、红霉素、异烟肼、保泰松、利他林等。A EDs最常见的抑制作用是竞争性抑制，发生两种以上药物竞争同一种酶时，主要由药物的相对浓度和其他多种特异性因素决定，有些可与不同的酶结用其竞争性抑制剂，传统中最重要的抑制剂为VPA、VPA与PHT联合应用时，血清浓度为400μmol/L时VPA能使非结合性苯妥英钠的代谢清除率降低23%，因为二者均为高度蛋白结合性药物且经CYP2C9代谢，可能存在竞争性抑制，一方面，VPA与酶亲和力高，可取代PHT蛋白结合位点，首先经CYP2C9酶代谢，同时增加了游离的PHT水平；另一方面，VPA是CYP2C9的抑制剂，可能抑制PHT的代谢，使血清游离药物浓度增加，因此VPA和传统A EDs同时应用时，必须减少传统的剂量，尤其是CBZ与VPA合用可加强其镇静作用，可能会出现嗜睡等反应，应避免合用。VPA还通过抑制CYP2C9的Km（5μmol/L)比CYP2C19（70μmol/L)小，在浓度高的情况下，CYP2C9很容易达到饱和状态，增加了CYP2C19的代谢部分，而TPM通过抑制CYO2C19使其血浆浓度增加，对CBZ、PB、扑米酮和VPA的药动学无影响。此外，非氨脂和OBZ也能抑制CYP2C19，导致PHT血浆浓度分别升高25%-35%与40%。与诱导剂不同，抑制剂在肝脏中达到足够浓度就可以发生抑制作用，并在给药后24h内达到最大，一旦抑制剂停用，酶的抑制作用通常比诱导逆转得到更迅速。根据A EDs的药代动力学的特点及对药物对肝酶的抑制作用决定了无论哪两种药物联合应用都应考虑到它们的相互作用及对肝脏的损伤作用。总之，A EDs对肝脏的损伤主要是通过对肝酶的诱导与抑制作用而产生的，了解传统和新型的A EDs的药代动力学、危险因素、对肝脏的诱导与抑制各个AEDs的肝损伤的机制，将指导临床用药，从而为更多的患者可能出现的肝损伤得到及时的预防和治疗，避免不必要的停药。因此，为了避免药物对肝脏的损害，个体在用抗癫痫药物控制疾病时，应谨慎对待，按个体差异给药，受药患者需要定期检查体内血药浓度和肝功。
         短波冲击治疗癫痫比手术治疗癫痫或者药物维持的优势三：癫痫病手术治疗后仍需药物继续治疗，且每种类型的手术治疗率是不一样。短波冲击治疗后期效果会在一定时期内发挥到极致，患者随着自身情况的稳定，逐步的摆脱药物，并最终达到理想的治疗效果，更多患者经过治疗达到了治疗的目的。
        军都医院癫痫病治疗中心专家提醒：治疗癫痫时，选择药物治疗还是手术治疗，那得因人而异。有的人体质好就可以用手术治疗，但是用手术治疗的安全度很小。发现癫痫后，一定先要到正规医院做个准确的检测，然后根据自身情况合理的选择治疗方案，要以积极的心态去面对治疗很关键。

军都医院网络咨询平台：点击咨询
文章来源 军都医院
网络专家咨询热线：(010)/(010)
网址：
网站撰稿人：晓鸿